盡管存在不同的觸發(fā)物，相同的一連串分子事件似乎導(dǎo)致中風(fēng)、腦損傷和甚至阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中的腦細(xì)胞死亡。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員說，他們精確地發(fā)現(xiàn)一種位于這一連串事件末端的蛋白，即一種通過切割細(xì)胞的DNA給予致命性打擊的蛋白。他們說，這一發(fā)現(xiàn)潛在地為開發(fā)預(yù)防、阻止或削弱這一過程的藥物打開新的大門。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年10月7日那期Science期刊上，論文標(biāo)題為“A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1”。
這些新的實(shí)驗(yàn)是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人細(xì)胞中開展的，并且是建立在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所主任Ted Dawson博士和神經(jīng)學(xué)教授Valina Dawson博士早前研究的基礎(chǔ)上。他們的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)盡管存在非常不同的病因和癥狀，腦損傷、中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病和罕見的致命性遺傳病亨廷頓氏舞蹈病具有相同的一種獨(dú)特的被稱作parthanatos （希臘神話中死亡的象征）的“程序性”腦細(xì)胞死亡機(jī)制，以及參與這一過程的酶PARP。
Ted Dawson說，“我不能夠過分強(qiáng)調(diào)一種重要的細(xì)胞死亡形式是什么；它在幾乎所有的細(xì)胞損傷類型中發(fā)揮作用?！彼难芯繄F(tuán)隊(duì)與Valina Dawson研究團(tuán)隊(duì)花了幾年時(shí)間來揭示parthanatos的一連串事件和所涉及的蛋白的作用之間存在的任何關(guān)聯(lián)。
在之前的研究中，研究人員已知道當(dāng)一種被稱作線粒體凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor, AIF）離開它通常在細(xì)胞線粒體中的位置而遷移到細(xì)胞核中時(shí)，它觸發(fā)細(xì)胞核中的基因組發(fā)生切割和導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
但是他們說，AIF本身并不切割DNA。因此，當(dāng)時(shí)的博士后研究員Yingfei Wang博士（如今是美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心助理教授）利用蛋白芯片篩選上千種人類蛋白以便發(fā)現(xiàn)那些與AIF發(fā)生最為強(qiáng)烈相互作用的蛋白。通過研究她發(fā)現(xiàn)的160種候選蛋白，她利用定制的被稱作小干擾RNA（siRNA）的分子在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人細(xì)胞中阻止這些蛋白中的每種蛋白的產(chǎn)生，而且是每次只阻止一種蛋白產(chǎn)生，以便觀察這樣做是否會(huì)阻止細(xì)胞死亡。
在這160種蛋白中，一種被稱作巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）的蛋白經(jīng)篩選后脫穎而出。Ted Dawson說，“我們發(fā)現(xiàn)AIF結(jié)合到MIF上，攜帶它進(jìn)入細(xì)胞核，在那里，MIF切割DNA。我們認(rèn)為這是parthanatos的最終執(zhí)行步驟?！?br/>
研究人員還報(bào)道，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人細(xì)胞中鑒定出阻斷MIF作用從而阻止這些細(xì)胞發(fā)生parthanatos的一些化學(xué)化合物。Ted Dawson說，他們計(jì)劃在動(dòng)物體內(nèi)測(cè)試這些化合物，并對(duì)它們進(jìn)行修飾以便使得它們的安全性和有效性最大化。
他提醒道，盡管已知parthanatos導(dǎo)致很多大腦疾病中的細(xì)胞死亡，但是迄今為止，MIF切割DNA的能力僅確切性地與中風(fēng)相關(guān)聯(lián)---當(dāng)小鼠體內(nèi)的MIF基因失去功能時(shí)，由中風(fēng)導(dǎo)致的大腦損傷顯著性降低。他說，“我們對(duì)發(fā)現(xiàn)MIF是否也參與帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病感興趣。” 他說，如果是這樣的話，而且如果MIF的一種抑制劑在試驗(yàn)中取得成功，那么它可能對(duì)治療很多疾病產(chǎn)生影響。
