CRISPR/Cas的工作原理不是很復(fù)雜，當(dāng)病毒感染細(xì)菌之后，細(xì)菌會把病毒的基因組序列的片段插入自己的基因組里，這樣病毒的“模樣”就被記錄下來了，細(xì)菌存放入侵病毒序列的基因區(qū)域呈現(xiàn)出“規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats， CRISPR），這便是CRISPR。如果下次再有同樣的病毒來的時候，細(xì)菌便會調(diào)動這些之前插入進(jìn)來的片段，讓它們帶著一個能夠切割病毒基因組的核酸酶去“殺死”病毒，這個酶便是Cas蛋白。
有研究者宣布他們發(fā)現(xiàn)了病毒的免疫系統(tǒng)，病毒要免疫系統(tǒng)干什么？這還要從病毒本身說起。
十九世紀(jì)末，荷蘭的茶葉種植園出現(xiàn)了狀況，原本茁壯成長的煙草不知道患上了什么怪病，葉子出現(xiàn)黃綠相間花斑，并且扭曲變形，煙草生長緩慢大量減產(chǎn)。整個煙草行業(yè)大受打擊，煙草種植者們苦不堪言，只能向農(nóng)業(yè)學(xué)家求助。
德國農(nóng)業(yè)化學(xué)家阿道夫·邁耶（Adolph Mayer）接下了這個重?fù)?dān)。他先是仔細(xì)考察了種植園中溫度、陽光和土壤的狀況，但并沒有發(fā)現(xiàn)什么異常的地方。接下來，聰明的阿道夫設(shè)計了一個實驗，他把生病植株的葉片搗碎，把汁液接種到健康植株的葉片上，而這些健康的植株沒過多久，也患上了同樣的疾病。于是，他確定了這種疾病具有傳染性，并把它命名為煙草花葉病。不過，他還是沒有搞清楚煙草花葉病的真正病因。
大約在1892年前后，另一個荷蘭微生物學(xué)家馬丁努斯·貝杰林克（Martinus Beijerinck）繼續(xù)了煙草花葉病的研究，因為他從事煙草種植業(yè)的父親因為這個病而破產(chǎn)。通過前人的研究和自己的發(fā)現(xiàn)，貝杰林克認(rèn)為導(dǎo)致煙草生病的東西是一種比細(xì)菌還要小的未知物質(zhì)。他選擇一種陶瓷濾片來過濾生病植物葉片的汁液，并將過濾后的汁液接種到健康的植株上，這些煙草毫不意外的生病了。貝杰林克在被傳染的煙草上重復(fù)了試驗，結(jié)論是這些被感染的煙草還能繼續(xù)感染其他健康的植株。
在那個科學(xué)技術(shù)沒有蓬勃發(fā)展的年代，貝杰林克當(dāng)然沒有辦法搞清楚這些比細(xì)菌還要小的東西到底是什么。不過他還是給這些他稱之為：“不是動物，不是植物，不是真菌，也不是細(xì)菌”的東西起了個名字：病毒（virus）。
今天我們對微生物的了解已經(jīng)深入許多，它們的“長相”和“身材”也都備了案。細(xì)菌的形狀多種多樣，大小一般在0.5微米到5微米之間，1微米是一米的一百萬分之一，而人的頭發(fā)大約是50－90微米。而典型的病毒多為球形，直徑只有20－30納米，也就是0.02－0.03微米，遠(yuǎn)小于細(xì)菌。貝杰林克所使用特制的陶瓷片作為濾器，這種陶瓷片里的孔徑很小，據(jù)估計應(yīng)該在0.2－0.4微米。所以病毒不會被陶瓷片過濾掉，所以在相當(dāng)長一段時間里，病毒也被稱為濾過性病毒。
隨著對病毒越來越深刻的了解，科學(xué)家發(fā)個頭小并不是病毒最主要的特征。實際上，與細(xì)菌等其他微生物相比，病毒最不一樣的地方在于它們不能夠獨立地完成“生命”周期，也就是說獨立的病毒其實不具備生命的特性。
所以病毒算不上是嚴(yán)格意義上的生命，它們只能寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)。病毒的基因組僅含有一種核酸，要么是RNA，要么是DNA。病毒的基因組所編碼的蛋白質(zhì)種類也非常有限，一般也十幾種，主要包括組成病毒顆粒的蛋白和負(fù)責(zé)病毒基因復(fù)制的蛋白，而蛋白質(zhì)翻譯和物質(zhì)能量代謝等過程都需要借助宿主細(xì)胞來完成。所以病毒沒有辦法獨立生活，但是獨立的病毒也有“死和活”的概念，只有結(jié)構(gòu)完整的病毒顆粒才具有感染宿主細(xì)胞的能力。
相比病毒而言，細(xì)胞體積要大得多，成分和結(jié)構(gòu)也更為復(fù)雜。后者同時含有DNA和RNA兩種核酸，基因組編碼信息量大，能夠自主進(jìn)行物質(zhì)能量代謝和蛋白質(zhì)合成，而且具有增殖的能力或潛力。所以，所有真核細(xì)胞和原核細(xì)胞，無論是單細(xì)胞的還是多細(xì)胞的，都和病毒劃清了界限?？茖W(xué)家往往通過上述特征，來區(qū)分病毒和細(xì)胞生命體（但關(guān)于病毒到底是不是生命，科學(xué)家們也沒有達(dá)成共識）。
做了這么多鋪墊，現(xiàn)在回到我們的主題上面來，研究者所謂的病毒免疫系統(tǒng)是什么東西呢？類似于人體的免疫系統(tǒng)，它其實就是病毒來抵抗其他病毒感染自己的一套防御系統(tǒng)。
什么？！病毒還能感染病毒！
是的，你沒有看錯，科學(xué)家們確實找到了一種能夠感染病毒的病毒，但是被感染的這個病毒卻不是普通的病毒，它叫米米病毒（Mimivirus）。
Mimivirus首次發(fā)現(xiàn)于1992年，由于體積大到可以直接在光學(xué)顯微鏡下看到，當(dāng)時科學(xué)家們以為這是一種新的細(xì)菌，所以還用鑒定細(xì)菌的革蘭染色法把它們?nèi)玖艘幌?，結(jié)果是陽性。直到2003年，科學(xué)家們進(jìn)一步研究了這個家伙，然后認(rèn)為它不是細(xì)菌，而是病毒，于是直接命名為Mimivirus（mimi：mimicking microbe，酷似細(xì)菌），所以直接翻譯就是酷似細(xì)菌的病毒，還真是夠直接的。
然而，Mimivirus的發(fā)現(xiàn)卻不是一件普通的事情，它徹底刷新了人們對于病毒的認(rèn)識，原因在于，它太大了。（本文不會進(jìn)一步討論大病毒，但其實隨后不久科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了好幾種比Mimivirus更大的病毒）
Mimivirus的直徑大約在0.4-0.5微米，它的直徑比脊髓灰質(zhì)炎病毒（直徑約為0.02-0.03微米）大幾十倍，幾乎不能通過細(xì)菌濾器，所以這種寄生物放在過去，肯定是不會被歸入病毒范疇的。
Mimivirus之大不僅體現(xiàn)在體積上，它的基因組含有近120萬個堿基對，相比之下，脊髓灰質(zhì)炎病毒僅含有約7500個堿基對。科學(xué)家對其基因組序列分析后發(fā)現(xiàn)，這種病毒大約編碼將近1000個基因，是一般病毒的幾十倍到上百倍，而且其中相當(dāng)一部分從來沒有在已知的病毒中發(fā)現(xiàn)過。更讓科學(xué)家驚訝的是，這種病毒竟然自己編碼了涉及基因組DNA修復(fù)和蛋白質(zhì)翻譯功能的部分基因，而這些功能一直以來都被認(rèn)為僅存在于細(xì)胞生命體中。不過，由于Mimivirus沒有編碼核糖體相關(guān)蛋白，所以它仍然需要借助宿主細(xì)胞的翻譯系統(tǒng)才能完成自己蛋白質(zhì)的翻譯。換句話說就是，Mimivirus還是必須在細(xì)胞宿主內(nèi)才能夠“生活”，它在一定程度上仍然符合經(jīng)典病毒的特征。
在正式將Mimivirus劃入病毒五年之后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了能夠感染mMimivirus的病毒，病毒學(xué)家們暈倒了一大片。
是這樣的，Mimivirus感染的宿主是阿米巴原蟲，于是有一隊科學(xué)家想用阿米巴來找到更多的大病毒，于是他們把一種稱為多食棘阿米巴（Acanthamoeba polyphaga）放進(jìn)從巴黎一個冷卻塔打來的水里，他們真還找到了一種新的大病毒，而且它還更大一些，于是這群富有童心的科學(xué)家們把它命名為了mMamavirus（媽媽病毒）。為什么要在冷卻塔里來找呢，因為1992年第一個mMimivirus就是在英國的一個冷卻塔里找到的。
米米媽媽這類大病毒在感染阿米巴原蟲后，會在阿米巴內(nèi)制造一個稱為“大病毒工廠”（giant viral factory）的結(jié)構(gòu)來制造新的病毒后代，科學(xué)家們在用電子顯微鏡觀察Mamavirus的時候，在大病毒工廠內(nèi)又發(fā)現(xiàn)了另一種新病毒。
病毒共同感染的情況并不少見，而且科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)過一些稱之為衛(wèi)星病毒的家伙，這是一類缺陷病毒，它們單獨感染宿主細(xì)胞時不能復(fù)制擴(kuò)增，需要另一種病毒的輔助才行，比如丁型肝炎病毒（HDV）在擴(kuò)增的時候需要乙型肝炎病毒（HBV）來提供包膜。不過這類衛(wèi)星病毒并不會對相伴的病毒造成傷害。
而這個新病毒就不一樣了，它與Mamavirus共同感染一個阿米巴原蟲后，會進(jìn)入“大病毒工廠”，并將里面的“機(jī)器”搶奪過來，用于“生產(chǎn)”自己的子孫后代。這樣一來，Mamavirus的“生產(chǎn)”就受到了極大地影響，不但減產(chǎn)，而且后代往往還帶有缺陷。
所以，科學(xué)家們認(rèn)為這種新病毒更像是Mamavirus的“寄生蟲”，它感染Mamavirus的過程類似于病毒感染宿主細(xì)胞。我們都知道感染細(xì)菌的病毒叫噬菌體，所以這群科學(xué)家們首創(chuàng)性地把這種病毒叫作“噬病毒體”。由于這種新病毒也類似于是Mamavirus的衛(wèi)星病毒，他們又拿人類第一顆衛(wèi)星的名字給這個病毒命了名——Sputnik。
Sputnik的大小與經(jīng)典的病毒差不多，直徑約為50納米，基因組只含有21個基因。在這21個基因中，有13個基因與已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的病毒基因具有相似性，而有三個基因卻與 Mamavirus的基因相似。這可能是Sputnik在“大病毒工廠”中制造自己后代的時候從宿主那里掠奪來的基因，而當(dāng)Sputnik感染其他大病毒的時候，還有可能將這些基因“送給”新宿主。這種基因在不同大病毒個體之間傳遞的過程被稱為基因的水平轉(zhuǎn)移，而噬病毒體便是基因的搬運工。基因水平轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象在自然界中廣泛存在，在高等生物中也會發(fā)生，這也是自然界生物進(jìn)化的重要推動力，而推手便是各種各樣的病毒。
病毒需要感染宿主細(xì)胞才能夠復(fù)制擴(kuò)增，而宿主也進(jìn)化出了抵抗病毒的系統(tǒng)來保護(hù)自己。在高等動物體內(nèi)，存在復(fù)雜而完善的免疫系統(tǒng)來抵抗各種病原體的入侵，而近年來科學(xué)家在細(xì)菌中也發(fā)現(xiàn)了抵抗病毒入侵的免疫系統(tǒng)，這個名為CRISPR／Cas 的免疫系統(tǒng)在經(jīng)過改造之后還可以被用于編輯真核細(xì)胞的基因組，近年來被生物學(xué)家們競相追捧。
CRISPR/Cas的工作原理不是很復(fù)雜，當(dāng)病毒感染細(xì)菌之后，細(xì)菌會把病毒的基因組序列的片段插入自己的基因組里，這樣病毒的“模樣”就被記錄下來了，細(xì)菌存放入侵病毒序列的基因區(qū)域呈現(xiàn)出“規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats， CRISPR），這便是CRISPR。如果下次再有同樣的病毒來的時候，細(xì)菌便會調(diào)動這些之前插入進(jìn)來的片段，讓它們帶著一個能夠切割病毒基因組的核酸酶去“殺死”病毒，這個酶便是Cas蛋白。
受到CRISPR／Cas的啟示，科學(xué)家們認(rèn)為大病毒應(yīng)該也會有防御噬病毒體感染的免疫系統(tǒng)。在2014年的時候，一種感染Mimivirus的新噬病毒體被發(fā)現(xiàn)了，它的名字叫Zamilon，它的發(fā)現(xiàn)使得科學(xué)家們的猜測得以驗證。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一些Mimivirus可以抵御Zamilon的入侵，經(jīng)過復(fù)雜的分析和實驗，科學(xué)家們在這些Mimivirus的基因組內(nèi)真的發(fā)現(xiàn)了Zamilon的基因片段。如果在這些Mimivirus的基因組上清除這個片段所在的基因，Mimivirus便失去了抵御Zamilon的能力。在這個基因的附近，科學(xué)家們還找到了類似細(xì)菌Cas蛋白的核酸酶，這表明Mimivirus的免疫系統(tǒng)作用的原理應(yīng)該和細(xì)菌的CIRSPR／Cas差不多。也就是說，大病毒會將感染它的噬病毒體的基因片段插入到自己的基因組里，如果下次再有同樣的入侵者來的時候，這些基因片段會將核酸酶引導(dǎo)到入侵者的基因組上，核酸酶會將噬病毒體的基因組切斷，從而阻止它進(jìn)一步復(fù)制擴(kuò)增。Mimivirus中發(fā)現(xiàn)的免疫系統(tǒng)也有自己的名字：MIMIVIRE（mimivirus virophage resistance element，米米病毒噬病毒體抵抗元件）。
關(guān)于病毒是不是生命的問題，科學(xué)家們還沒有共識，而大病毒的發(fā)現(xiàn)無疑進(jìn)一步拉近了生命和非生命的距離。在噬病毒體Sputnik發(fā)現(xiàn)的時候，有記者在著名的《自然》雜志上發(fā)表了一則新聞評論：《噬病毒體的發(fā)現(xiàn)表明病毒是活的》。不知道這個記者在看到MIMIVIRE的時候是不是會拍拍大腿，跳起來說：“看！病毒真是活的！”
