阿爾茲海默癥（AD）作為一種神經(jīng)性衰退疾病，威脅著超4,400萬(wàn)例患者的生命。對(duì)AD的研究認(rèn)為，其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集成斑、Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元纏結(jié)。目前，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)主要集中于三個(gè)靶點(diǎn)：1）抗氧化；2）Aβ蛋白清除和抑制聚集；3）調(diào)控Tau蛋白磷酸化，減少錯(cuò)誤折疊和異常集聚。

        但是，AD藥物研發(fā)一直是座難攀的高峰，包括禮來(lái)、輝瑞、羅氏等制藥巨頭在內(nèi)的企業(yè)都曾為此跌過(guò)跟頭。近乎99%的臨床試驗(yàn)都以失敗而慘淡收?qǐng)?。為此，不少研究人員開(kāi)始質(zhì)疑，以蛋白為靶向的抑制劑、抗體是否是正確的方向。

        最新發(fā)現(xiàn)：癡呆癥初期，神經(jīng)突觸會(huì)被免疫細(xì)胞“蠶食”

        為了解開(kāi)謎團(tuán)，科學(xué)家們一直不曾停歇腳步。3月31日，來(lái)自于波士頓兒童醫(yī)院的Beth Stevens團(tuán)隊(duì)在《Science》期刊發(fā)表了不一樣的結(jié)論，呈現(xiàn)出阿爾茲海默癥一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)：癡呆癥初期，大腦中正常突觸會(huì)被接收到錯(cuò)誤信號(hào)的免疫細(xì)胞“蠶食”，從而神經(jīng)信息被迫阻斷，認(rèn)知能力開(kāi)始衰退。

        雖然，大多數(shù)AD在研藥物都致力于抑制、清除Aβ蛋白聚集。然而，研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、波士頓兒童醫(yī)院的Beth Stevens強(qiáng)調(diào)，β-淀粉樣蛋白聚集而成的老年斑并不是更嚴(yán)重癥狀的直接原因，例如記憶力衰退、注意力不集中等等。

        那這些癥狀的直接致病因素是什么呢？Stevens團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患AD小鼠的大腦內(nèi)，神經(jīng)突觸大片缺失，特別是與記憶功能相關(guān)的腦區(qū)域。這一異常意味著，患病小鼠大腦中，神經(jīng)遞質(zhì)運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)被切斷。

        突觸被消滅的原因是什么？

        我們知道，正常大腦發(fā)育的過(guò)程中，一些功能減弱或者無(wú)功能的突觸會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別并清除，為其他相對(duì)更重要的突觸提供生存空間，讓它們變得活躍從而更好的行使功能。

        在這個(gè)“優(yōu)勝劣汰”的過(guò)程中，有一個(gè)關(guān)鍵蛋白——C1q 蛋白，參與啟動(dòng)“淘汰”突觸的信號(hào)通路。當(dāng)一個(gè)突觸被鎖定后，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（ microglia）會(huì)負(fù)責(zé)“吃掉”它。然而，一旦這一過(guò)程出現(xiàn)錯(cuò)誤，無(wú)論錯(cuò)誤發(fā)生在子宮、嬰幼兒還是青少年時(shí)期，它將可能導(dǎo)致精神分裂等神經(jīng)類疾病。 Stevens博士提出假設(shè)，阿爾茲海默癥生病初期可能也存在著同樣的錯(cuò)誤機(jī)制，引發(fā)大腦必需的突觸結(jié)構(gòu)反遭破壞，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。為了驗(yàn)證假設(shè)，Stevens團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了患阿爾茲海默癥小鼠模型，每個(gè)小鼠大腦內(nèi)都出現(xiàn)老年斑，且記憶、認(rèn)知功能都出現(xiàn)衰退。

         研究發(fā)現(xiàn)，患病小鼠大腦組織中C1q蛋白會(huì)過(guò)度表達(dá)。而且，當(dāng)他們給模式小鼠注射阻止C1q蛋白表達(dá)的抗體后，小鼠大腦中突觸結(jié)構(gòu)不會(huì)再受損。

        Aβ蛋白富集+C1q蛋白過(guò)表達(dá)：導(dǎo)致免疫細(xì)胞“失去理智”破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)

        上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果意味著，大腦發(fā)育過(guò)程才會(huì)出現(xiàn)的突觸清除過(guò)程，會(huì)因阿爾茲海默癥而在成年人大腦中“卷土重來(lái)”。因?yàn)橄啾扔诎l(fā)育過(guò)程的“理智”，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)因?yàn)樯《兊谩耙靶U化”，無(wú)節(jié)制的破壞正常神經(jīng)細(xì)胞。

        為了確定β-淀粉樣蛋白聚集是否會(huì)啟動(dòng)C1q蛋白調(diào)控的“瘋狂之旅”，Stevens團(tuán)隊(duì)敲除掉小鼠的C1q 基因，以野生小鼠作為對(duì)照，同時(shí)給兩組老鼠注射會(huì)聚集老年斑的蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示，正常小鼠的大腦中突觸出現(xiàn)大片消失，而敲除掉關(guān)鍵基因的突變小鼠即便出現(xiàn)淀粉樣蛋白聚集，突觸結(jié)構(gòu)也沒(méi)有出現(xiàn)損失。

        特別注意的是，β-淀粉樣蛋白聚集之后，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞才開(kāi)始“侵襲”神經(jīng)結(jié)構(gòu)。這意味著，只有淀粉樣蛋白富集、C1q蛋白過(guò)表達(dá)都發(fā)生時(shí)，才會(huì)啟動(dòng)突觸受損的過(guò)程。而其他誘導(dǎo)因素，例如細(xì)胞因子，可能會(huì)關(guān)閉這一過(guò)程。

        推翻舊理論：C1q蛋白有望成為AD藥物新靶點(diǎn)

        這一最新發(fā)現(xiàn)與之前的理論是相悖的。

        之前認(rèn)為，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、C1q蛋白的過(guò)度活躍僅僅只是Aβ蛋白斑塊引起的繼發(fā)炎性反應(yīng)的一部分。而現(xiàn)在最新的研究卻發(fā)現(xiàn)，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞似乎會(huì)在老年斑形成之前，就開(kāi)始了蠶食突觸的過(guò)程。

        這意味著，抑制C1q蛋白過(guò)表達(dá)，有望成為新靶標(biāo)。Stevens表示，團(tuán)隊(duì)將會(huì)與 Annexon Biosciences生物技術(shù)公司合作，開(kāi)啟的ANX-005藥物（抑制C1q過(guò)表達(dá)）的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其有效性和安全性。