2016年1月6日《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表的一項(xiàng)研究稱，抑制bromodomain和extraterminal motif（BET）蛋白BRD4可以使三陰乳腺癌（TNBC）異種移植模型腫瘤消退。

如果這個(gè)結(jié)果能夠在臨床上復(fù)制，那么BET抑制劑有可能成為首個(gè)用于TNBC的靶向治療藥物。與雌激素或HER2受體過(guò)度表達(dá)引起的乳腺癌相比，TNBC的治療選擇更少，通常預(yù)后更差。

研究團(tuán)隊(duì)還確定了乳腺癌發(fā)展成BET抑制劑耐藥的幾種典型的機(jī)制。這些研究建議，聯(lián)合療法可以預(yù)先制止耐藥的產(chǎn)生。

癌癥細(xì)胞往往高度依賴于特定基因來(lái)增殖。其結(jié)果是，它們高度依賴于可以接近那些基因的翻譯機(jī)制。因此，它們也特別依賴“超級(jí)增強(qiáng)子”（superenhancer）。

增強(qiáng)子是與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA區(qū)域，可以增強(qiáng)位于其附近的基因表達(dá)?！俺?jí)增強(qiáng)子”簡(jiǎn)單地說(shuō)，是互相靠近的一些增強(qiáng)子，它們可以互相協(xié)助，共同增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。

BET與這類“超級(jí)增強(qiáng)子”相結(jié)合，而B(niǎo)ET抑制劑則阻斷這種結(jié)合。癌癥細(xì)胞對(duì)這類抑制作用特別敏感，這被稱為“非癌基因成癮”（non-oncogene addiction）現(xiàn)象。

根據(jù)Cortellis臨床試驗(yàn)情報(bào)，有3個(gè)BET抑制劑在開(kāi)展癌癥II期試驗(yàn)：MK-8628（OTX015，默沙東），GSK-525762A（葛蘭素史克）和apabetalone（Resverlogix公司），另外還有5個(gè)在進(jìn)行I期研究。

這項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志的研究中，資深研究員Kornelia Polyak和她的同事們決定測(cè)試BET抑制劑在TNBC中的作用。其原因是，這類癌癥亞型往往是由癌基因Myc引發(fā)的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究結(jié)果表明，Myc依賴性癌癥對(duì)BET抑制劑特別敏感。

Dana-Farber癌癥研究所醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授Polyak告訴BioWorld Today：在研究中，研究人員比較了不同乳腺癌亞型的細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然BET抑制劑在所有亞型中都有著一定程度的療效，但是，三陰乳腺癌比起激素引發(fā)的乳腺癌，對(duì)BET抑制劑更為敏感。“不過(guò)看上去它并不是通過(guò)Myc起作用——這個(gè)機(jī)制要復(fù)雜得多。”

與之相對(duì)，TNBC細(xì)胞特別依賴于BRD4。這種依賴性甚至通過(guò)耐藥性的產(chǎn)生得以加強(qiáng)。

哪里有靶向治療，哪里就有耐藥性。在搞清楚了BET抑制劑可能成為一個(gè)潛在的有效藥物后，研究團(tuán)隊(duì)下一步工作就是觀察，當(dāng)腫瘤細(xì)胞在有BET抑制劑存在的情況下培養(yǎng)后，耐藥性如何產(chǎn)生。

有一些典型的腫瘤細(xì)胞發(fā)展成耐藥的方式。

細(xì)胞會(huì)對(duì)靶蛋白發(fā)生突變，使得防止或減弱細(xì)胞和靶細(xì)胞結(jié)合的藥物療效減弱。細(xì)胞也能通過(guò)其他途徑發(fā)生突變，本質(zhì)上是為細(xì)胞提供一個(gè)變通的方法。

雖然很多靶向治療藥物的耐藥性與非靶向藥物的耐藥發(fā)展方式相同，但是，細(xì)胞對(duì)靶向藥物的排斥性更大，會(huì)將藥物直接阻擋在外。

一項(xiàng)于2015年10月發(fā)表的專門針對(duì)BET抑制劑耐藥性發(fā)生的研究顯示，這個(gè)耐藥性可以通過(guò)Wnt通路向上調(diào)節(jié)。Wnt通路使得細(xì)胞發(fā)展成更多的干細(xì)胞樣特征。

但是，在實(shí)驗(yàn)中，Polyak和她的同事們發(fā)現(xiàn)，TNBC細(xì)胞沒(méi)有通過(guò)任何通常的可能途徑發(fā)展出耐藥性。

他們的發(fā)現(xiàn)與2015年發(fā)表的那些研究結(jié)果相左。那些研究稱，TNBC細(xì)胞是對(duì)BET抑制劑最敏感的亞型，比激素導(dǎo)致的乳腺癌亞型更容易發(fā)展成干細(xì)胞樣特性。

Polyak說(shuō)，造成這些差異最可能的原因是，去年發(fā)表的研究觀察的是急性髓性白血病，而非乳腺癌。而且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模型，而她的團(tuán)隊(duì)主要使用培養(yǎng)或異種移植的人體組織。

另外，BRD4與DNA結(jié)合的蛋白區(qū)域與通常的結(jié)合位點(diǎn)bromodomain不同。

Polyak說(shuō)，“bromodomain蛋白能夠獨(dú)立地與染色質(zhì)結(jié)合，那將是臨床應(yīng)用時(shí)的一個(gè)問(wèn)題。”

基于耐藥細(xì)胞中BRD4與DNA結(jié)合的分子細(xì)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)，這類結(jié)合可以通過(guò)酪蛋白激酶II（CK2）抑制劑、細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-xL抑制劑和磷酸酶PP2A的活化劑預(yù)防。他們?cè)诩?xì)胞培養(yǎng)物中檢測(cè)他們的理論，所有三種蛋白抑制劑都與BET抑制劑協(xié)同作用，有潛力預(yù)防臨床應(yīng)用中發(fā)生耐藥。

現(xiàn)在，根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，一項(xiàng)由研究者發(fā)起的II期研究短期內(nèi)將在Dana-Farber癌癥研究所開(kāi)展。研究將評(píng)估Tensha Therapeutics的BET抑制劑TEN- 010用于TNBC患者。